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엽산 섭취는 DNA 복구와 유전자 발현(gene expression) 모두에 영향을 미칠 수 있다.


수용성 비타민 B 복합체(B-complex vitamin)인 엽산을 지칭(정의)하는 데에는 Folic acid 또는 folate 라는 용어가 사용된다. Folic acid는 가장 안정된 형태로서, 보통 음식이나 사람의 몸에는 거의 없고 비타민 보충제나 비타민 강화 음식에 들어있다. 천연 folates는 여러 가지 화학적 형태로 존재한다. Folate는 식품 속에 있을 뿐만 아니라, 사람에서도 대사 활성형으로 존재한다.1 다음 내용에서는 음식이나 몸에서 발견되는 엽산을 folates로, 비타민 보충제나 강화음식에서 발견되는 형태를 folic acid로 표기하였다.
기능 Function
단일탄소 대사 One-Carbon Metabolism
몸에서 발견되는 엽산 분자들의 유일한 기능은 단일 탄소체(one-carbon units)의 전달을 중개, 조정하는 것이다.2 엽산 보조인자들은 핵산과 아미노산 대사에 필수적인 다양한 반응들에서 단일 탄소체들의 수용체(acceptor)나 제공자(donor)로 작용한다.3
핵산 대사 (Nucleic Acid Metabolism). 엽산 보조인자들은 두 가지 경로를 통해 DNA 대사의 중요한 역할을 담당한다(그림2-1). 전구체로부터 DNA 합성은 엽산 보조인자에 달려 있다. 메티오닌(methionine)의 합성에는 하나의 엽산 보조인자가 필요하고, S-아데노실 메티오닌(S-adenosylmethionine, SAM) 합성에는 메티오닌(methionine)이 필요하다. SAM은 메틸 기(단일 탄소체 One-carbon unit)의 제공자로서 DNA나 RNA 내부의 많은 위치에서의 메틸화(methylation) 반응을 포함한 여러 생물학적 메틸화 반응에 사용된다. DNA의 메틸화는 암 예방에 중요한 것으로 생각된다.
아미노산 대사 (amino acid metabolism). 엽산 보조인자들은 몇 가지 중요한 아미노산의 대사에 필요하다. 호모시스테인(homocysteine)으로부터 메티오닌을 합성하는 과정에서도 비타민 B12 의존 효소(Vitamin B12-dependent enzyme) 뿐만 아니라 엽산 보조인자(Folate cofactor)를 필요로 한다. 그러므로 엽산 결핍은 메티오닌 합성의 감소와 호모시스테인의 축적을 야기할 수 있다. 증가된 호모시스테인은 심혈관계와 다른 만성 질환의 위험 인자가 될 수 있다.
영양소 상호작용 Nutrient Interactions
황(sulfur)을 포함한 아미노산 대사의 매개체인 호모시스테인의 대사는 생리적 기능과 건강을 최적화하기 위해 필요한 영양소들 사이의 상호 관련성을 보여주는 사례이다. 건강한 사람은 호모시스테인 대사를 위해 두 가지 방법을 사용한다(그림2-2). 첫 번째는 메티오닌을 형성하기 위해서 호모시스테인을 다시 메틸화 시키는 것으로서 이것은 비타민 B12 의존 효소와 5-메틸 테트라히드로 엽산(5-methyltetrahydrofolate) 형태의 엽산을 필요로 한다. 다른 한 가지 방법은 호모시스테인을 또 다른 아미노산인 시스테인(cysteine)으로 전환시키는 것으로서 이는 두 비타민 B6 의존 효소(vitamin B6-dependent enzyme)를 필요로 한다. 그러므로 혈액 내 호모시스테인의 양은 적어도 세 가지 비타민 즉 엽산, 비타민 B12, 비타민 B6에 의해서 조절된다.4
결핍 Deficiency
원인 Causes
엽산 결핍은 다양한 상황을 통해서 일어날 수 있다. 예를 들어 알코올 중독에서는 섭취량이 적고 흡수가 저하되어 엽산 공급 감소를 초래할 수 있다. 임신이나 암에 걸렸을 때와 같은 경우 세포 분화와 대사가 더 활발해지고 따라서 신체는 더 많은 양의 엽산을 필요로 하게 된다.5 몇몇 약물이 엽산 결핍을 초래하기도 한다(약물 상호작용 참조).
증상 Symptoms
엽산 결핍의 초기 단계에는 뚜렷한 증상은 없지만 혈액 내 호모시스테인의 수치가 현저히 상승한다. 급격히 분화된 세포들은 이러한 엽산 결핍에 쉽게 영향을 받는다. 빠르게 분화하는 골수 세포에 엽산 공급이 원활하게 이루어지지 못하면 혈액 세포 분화는 비정상이 되어 적혈구의 크기가 커지고 수는 적어진다. 이런 형태의 빈혈을 거대적혈모구(megaloblastic) 혹은 대적혈구(대구성, macrocytic) 빈혈이라고 하는데 이는 미성숙한 거대한 적혈구를 지칭하는 것이다. 호중구(Neutrophil) 형태의 백혈구는 과다 분절(hypersegmented) 형태가 되는데 이러한 변화는 현미경으로 혈액 검체를 검사함으로써 발견된다. 정상적인 적혈구의 수명은 4개월이므로 엽산 결핍 환자의 전형적인 거대적혈모구 빈혈 증상은 여러 달 지난 후에야 나타날 수 있다. 이러한 빈혈의 진행은 혈액에서 산소 운반 능력을 감소시켜 결국에는 피로나 허약감, 숨참(숨가쁨, shortness of breath) 등의 증세가 나타나게 된다.1 엽산 결핍에 의한 거대적혈모구 빈혈과 비타민 B12 결핍에 의한 거대적혈모구 빈혈의 결과는 같다는 것에 주의해야 하며, 이러한 거대적혈모구 빈혈의 정확한 원인을 밝히기 위해서는 더 자세한 임상적 검사가 필요하다.
영양 권장량 The Recommended Dietary Allowance
전통적으로 음식을 통한 엽산 영양 권장량은 빈혈과 같은 심각한 증상을 일으킬수 있는 결핍증을 예방하기 위해 필요한 양으로 정의되었다. 가장 최근의 권장량(RDA, 표2-1)은 주로 엽산 섭취 정도가 달라도 적혈구의 적절한 엽산 농도를 유지할 수 있는 양을 그 기준으로 삼고 있는데 이는 간의 엽산 저장량과 관련되어 있다. 단일 탄소(one-carbon) 대사의 지표인 정상 혈중 호모시스테인 수치를 유지하는 것 역시 적절한 엽산 섭취가 이루어지고 있음을 알려주는 보조적인 지침으로 사용될 수 있다. 임신 시에는 엽산 보조인자를 필요로 하는 세포 분화와 다른 대사 과정이 급격히 증가하기 때문에 임산부를 위한 영양 권장량은 일반 여성의 경우보다 상당히 높다.3 그러나 신경관 결손증(neural tube defect, NTD)의 예방은 임산부의 영양 권장량을 결정하는 데에는 반영되지 않았다. 오히려 신경관 결손증의 위험을 줄이기 위해서 가임 여성들을 위한 권장량을 따로 정하였는데 이는 임신 사실을 인지하기 이전에 이미 신경관 발생에 결정적인 과정들이 일어나기 때문이다.6 가임 여성의 권장량은 식품 섭취 외에 추가적으로 하루 400㎍의 엽산을 강화 식품이나 보충제를 통해서 섭취하는 것이다. 신경관 결손증 예방을 위한 권장량은 식이 엽산 해당량 (dietary folate equivalents, DFE)으로는 정해 놓지 않았는데 이는 이를 지지하는 논문들이 다양한 식이 섭취 이외에 엽산 보충제를 사용했기 때문이다.1
식이 엽산 해당량 Dietary Folate Equivalents
식품 영양 위원회에서는 엽산에 대한 새로운 영양 권장량을 정하면서 새로운 단위인 DFE를 제시했다 :
쪾식이 엽산(folate) 1㎍은 DFE 1㎍을 제공한다.
쪾식사와 같이 복용한 보충제나 강화 식품을 통한 엽산(folic acid) 1㎍은 DFE 1.7㎍을 제공한다.
쪾공복에 복용한 보충제 1㎍은 DFE 2㎍을 제공한다.
DFE는 자연적으로 발생한 식품 내의 천연 엽산(folate)보다는 보조제나 강화 식품에서 발견되는 합성 엽산(folic acid)의 생체 이용율이 더 높음을 반영하는 것이다.6 예를 들어 60㎍의 엽산(folate)을 가지고 있는 음식은 60㎍의 DFE를 제공하고, 60㎍의 엽산(folic acid)이 강화된 파스타 국수(pasta)는 1.7 x 60 = 102㎍ DFE를 공급해주는데 이는 folic acid의 생체 이용율이 높기 때문이다. 공복에 복용한 엽산(folic acid) 보조제 400㎍은 800 DFE를 제공한다.
엽산 필요량의 유전적 다양성
Genetic Variation in Folate Requirement
메틸렌 테트라히드로 엽산 환원효소(methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR) 유전자에 흔한 다형태(polymorphism)나 변이(C677T MTHFR 다형태로 알려진)의 결과로, 효소의 안정성은 저하된다.7 인구 집단에 따라 50% 정도는 비정상 MTHFR 유전자의 이종접합(one copy, (C/T))으로 유전되고 5에서 25%정도는 동종접합(Two copies, (T/T))으로 유전된다. MTHFR은 메티오닌을 형성하기 위해 호모시스테인을 다시 메틸화시킬 때 필요한 엽산의 형태를 유지하는데 중요한 역할을 한다(그림 2-1). 엽산 섭취량이 낮을 경우 비정상적 유전자가 동종접합(homozygous, (T/T))인 사람들의 혈액 내에는 적은 양의 MTHFR 효소와 많은 양의 호모시스테인이 존재하게 된다.8 엽산 영양 상태가 호전되면 MTHFR 효소가 안정화되어 효소 수치가 회복되고 호모시스테인 수치가 떨어진다. 이 시점에서 중요한 문제는 현재의 RDA가 C677T 다형태(Polymorphism)에 대하여 동종접합(homozygous)인 사람들의 MTHFR 효소 수치를 정상화시키는데 충분한지, 즉 영양 권장량보다 더 많은 엽산을 필요로 하는 사람들이 있는지의 여부인데, 이에 대해서는 아직 만족스런 대답을 얻지 못하고 있다.9
질병 예방 Disease Prevention
임신 합병증 Pregnancy Complications
신경관 결손 (Neural Tube Defects). 태아의 성장과 발달은 왕성한 세포 분열 현상으로 특징지을 수 있다. 적절한 엽산 섭취는 DNA와 RNA 합성 역할을 하므로 매우 중요하다. 신경관 결손증은 무뇌증(anencephaly)이나 척추갈림증(spina bifida, 이분척추)으로 나타날 수 있는데 이는 때로 치명적인 출생 결손(birth defects)을 초래한다. 이 결손은 임신 21일에서 27일 사이에 일어나는데 이 시기에는 많은 여성들이 임신 사실을 깨닫지 못한다.10 미국에서 엽산 보충제를 복용하기 이전에 발생한 신경관 결손증의 위험 정도는 대략 1000명당 한 명 정도로 추산된다.1 무작위 시험 결과, 임신 전과 후 한 달(periconceptional period) 동안에 식사에 추가하여 엽산 보충제를 복용했을 경우 신경관 결손증 사례가 60-100%정도 감소하는 것으로 나타났다. 이 연구와 다른 연구들의 결과로 미국 보건부(U.S. Public Health Service)는 즉시 모든 가임 여성들에게 신경관 결손 예방을 위하여 하루 400㎍의 folic acid 복용을 권장하였다. 이 권장량은 아이를 임신할 수 있는 연령대의 모든 여성에게 적용되는데, 적절한 엽산은 임신 초기 단계에 필요하고, 많은 임신이 계획 없이 발생하기 때문이다. 엽산 보충제의 효과에도 불구하고, 절반에도 못 미치는 여성들만이 이 권고를 따르고 있는 것으로 보인다. 신경관 결손을 동반한 출생을 줄이기 위해서 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)은 1998년 모든 강화 곡물 생산품에 엽산을 강화시키는 법률안을 시행했다. 미국에서 요구되는 엽산 강화 수준은 평균 개인 식단에 엽산 100㎍의 추가로 평가되는데 음식 공급업자들의 엽산 과용 때문에 이보다 더 많은 양을 제공할 것으로 예상된다.9
다른 임신 합병증 (Other Pregnancy Complications). 적절한 엽산 상태 유지는 심장 결손 (heart defects)이나 사지 기형(limb malformations)과 같은 다른 여러 가지 출생 결손을 예방해준다. 그러나 이러한 사실에 대한 증거는 신경관 결손 예방에 대한 증거만큼 뚜렷하지는 않다.10 임신 중 엽산 섭취가 부족하면 미숙아(premature delivery)나 저체중 출생아(low birth weight)를 분만할 위험성이 커진다. 최근에는 기능적 엽산 결핍의 지표로 여겨지는 혈중 호모시스테인 상승 및 유산 발생률의 증가나 자간전증(preeclampsia), 태반 조기 박리(placental abruption)와 같은 임신 합병증의 발생 증가와의 관련성이 고려되고 있다.12 그러므로 임신 중에는, 신경관이 닫힌 후에도, 임신 중의 여러 문제를 예방하기 위하여 엽산을 꾸준히 보충하는 것이 중요하다.
심혈관 질환 Cardiovascular Disease
호모시스테인 수치와 혈관 질환 (Homocysteine and Cardiovascular Diseases). 80개 이상의 연구 결과에 의해 혈중 호모시스테인 농도가 중등도로만 상승해도 심혈관 질환의 위험이 증가한다는 것이 밝혀졌다.4 호모시스테인과 혈관 질환에 대한 관찰 연구 분석 결과, 혈장 호모시스테인을 단지 1μmol/L 정도 지속적으로 저하시켰을 때 약 10%의 위험 감소를 나타냈다.13 호모시스테인이 혈관 질환의 위험성을 증가시키는 기전은 여전히 중요한 연구 과제로 남아 있지만 아마도 혈액 응고, 동맥 혈관 이완(arterial vasodilation), 혈관벽의 경화(thickening)와 같은 작용을 포함하리라고 생각된다.14 호모시스테인 수치 증가가 심혈관 질환의 위험성 증가와 관련이 있다는 것은 이미 알려졌지만 호모시스테인 수치를 낮추는 것이 심혈관 질환의 위험성을 낮출 수 있는지에 대해서는 아직 명확하게 알려지지 않았다. 따라서, 미국 심장 협회(American Heart Association)는 조기 발생 심혈관 질환(premature cardiovascular disease), 영양 실조(malnutrition), 흡수 장애 증후군(malabsorption syndrome), 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism), 신부전(kidney failure), 루푸스(lupus)와 같은 과거력이나 가족력을 가지고 있는 고위험 환자와 니코틴산(nicotinic acid), 테오필린(theophylline), 담즙산 결합 수지(bile acid-binding resins), 메토트렉세이트(methotrexate), L-도파(L-dopa) 등의 약물을 복용하고 있는 경우에 한하여 호모시스테인 수치의 증가를 선별 검사하도록 권고하고 있다.15 대부분의 연구결과는 10μmol/L 이하의 혈장 호모시스테인 수치가 심혈관 질환 위험이 낮음을 반영하며 고위험 환자들에게 합리적인 치료 목표가 될 수 있음을 보여주고 있다.
엽산과 호모시스테인 (Folate and Homocysteine). 엽산이 풍부한 식이 섭취(Folate-rich diets)는 심혈관 질환의 위험성 감소와 관련되어 있다. 1980년 핀란드 남성을 대상으로 10년간 연구한 결과, 식이 엽산을 가장 많이 소비한 군은 가장 적게 소비한 군에 비하여 관상 동맥 사고(acute coronary event) 위험이 45% 밖에 되지 않았다.16 호모시스테인의 수치를 조절하는 3가지 비타민 중 엽산(folic acid)은 비타민 B12나 비타민 B6 결핍이 없는 상황에서 호모시스테인의 기저 수치를 낮추는데 가장 큰 효과를 보여준다. 엽산이 풍부한 식사를 하거나 보충제를 복용하여 엽산의 섭취를 늘리면 호모시스테인 수치는 낮아진다. 미국 심장 협회(American Heart Association, AHA)는 호모시스테인이 높으면 일단 엽산이 풍부한 식품을 섭취하고, 이후에도 호모시스테인이 충분히 정상화되지 못하는 경우 엽산 400㎍과 비타민 B6 2mg, 그리고 비타민 B12 6㎍을 보충하도록 권하고 있다. 엽산의 섭취를 늘리는 것이 호모시스테인의 수치를 낮춘다는 것이 입증되기는 했으나, 엽산 보충제를 섭취하는 것이 심혈관 질환의 위험을 감소시켜 주는지의 여부는 아직 알 수 없다. 엽산 보충제를 통해서 낮아진 호모시스테인이 관상 동맥, 뇌혈관, 그리고 말초 혈관 질환의 위험을 낮추는지를 확인하기 위하여 몇 개의 위약 대조군 실험이 행해지고 있다. 미국에서는 엽산 강화가 시행된 이래 혈액 호모시스테인 수치는 감소해 오고 있다.9
암 Cancer
암은 DNA 복구(repair)와/또는 결정적인 유전자의 부적절한 표현이 과다해지면서 생긴 DNA 손상(DNA damage)으로부터 발생한다고 생각된다. 엽산은 DNA, RNA 합성과 메틸화 작용에 중요한 역할을 하므로, 엽산 섭취는 DNA 복구와 유전자 발현(gene expression) 모두에 영향을 미칠 수 있다. 최소한 하루 5번(한 번의 과일 섭취는 중간 크기 과일 한 개, 통조림이나 익힌 과일 1/2 컵, 과일 주스 3/4 컵을 말한다. 한 번의 야채 섭취는 잎을 먹는 생야채 한 컵, 익히거나 익히지 않은 기타 다른 야채 1/2 컵 또는 야채 주스 3/4 컵을 말한다)의 과일과 채소 섭취가 암의 발생을 감소시킨다는 결과가 일관성 있게 나오고 있다. 과일과 채소는 항암 작용을 하는 것으로 생각되는 엽산의 훌륭한 공급원이다. 관찰 연구에 의하면 엽산 상태 저하는 자궁암, 대장과 직장암, 폐암, 식도암, 뇌암, 췌장암, 유방암과 관련되어 있었다. 사람을 대상으로 한 개입 연구(Intervention trials)들은 주로 자궁경부암과 직장 대장암을 대상으로 시행되었다. 자궁경부암에 대한 결과들은 서로 일치하지 않았으나,2 직장 대장암에 대한 무작위 개입 연구는 관련성을 시사하는 결과를 보여 왔다.17, 18
직장대장암 (Colorectal Cancer). 대장암 예방에 있어서 엽산의 역할은 유전과 영양 환경 간의 상호작용의 복잡성을 보여주는 예이다. 일반적으로 관찰 연구 논문들은 상대적으로 낮은 엽산 섭취와 높은 알코올 섭취가 대장암의 발병률 증가와 관련된다고 밝혔다.1, 19, 20 알코올은 엽산의 흡수와 대사를 방해한다.5 45,000명 이상의 건강한 남성 건강 전문가를 대상으로 한 앞방향 연구(Prospective Study)에서, 현재 하루 2잔 이상의 알코올 섭취는 대장암 위험을 두 배로 증가시켰다. 알코올 섭취가 많고 엽산 섭취가 적은 사람은 대장암의 위험성이 더욱 높았다. 그러나 하루 650㎍이상의 엽산을 섭취하는 사람은 알코올을 많이 섭취하는 경우에도 대장암 위험이 증가하지 않았다.21 몇몇 논문에 의하면, C677T MTHFR 다형태(polymorphism)로 동종접합(homozygous)한 개체(T/T)의 경우 엽산 섭취가 적절하면 대장암의 위험이 감소하고, 엽산 섭취가 적거나 알코올 섭취가 많으면 대장암의 위험이 증가한다고 하였다.22,23
유방암 (Breast Cancer). 많은 앞방향(prospective, 전향적) 연구 결과 여성에서는 중등도의 알코올 섭취도 유방암의 위험 증가와 관련이 있다는 사실이 밝혀졌다. 최근 발표된 세 개의 앞방향 연구의 결과는 규칙적으로 알코올을 섭취하는 여성에서 엽산 섭취의 증가가 유방암의 위험을 감소시킨다고 하였다.24-26 88,000명 이상의 간호사를 대상으로 한 대규모 앞방향 연구에서는 하루 한 번 이하의 알코올을 섭취하는 여성에서는 엽산 섭취와 유방암 사이에 관련이 없음을 발견했다. 그러나 하루에 최소한 한 번 알코올을 섭취하는 여성의 경우, 하루 600㎍ 이상의 엽산을 매일 섭취하면 하루 300㎍ 이하의 엽산을 섭취하는 여성에 비해 유방암의 위험이 약 절반으로 감소된다고 하였다.26
알츠하이머병과 치매 Alzheimer’s Disease and Dementia
핵산 합성과 메틸화(methylation) 반응에서 엽산의 역할은 정상 뇌기능을 위해 필수적이다. 지난 수십 년 동안 여러 연구자들이 노인에서 엽산 농도의 저하와 인지 장애(cognitive impairment) 사이의 관계를 연구해 왔다.27 캐나다의 노인을 대상으로 한 대규모 단면 연구에서 낮은 엽산 수치는 치매나 우울증, 시설에 수용된 노인과 관련성을 보였다.28 그러나 이러한 소견은 시설에 있는 노인과 치매 환자가 영양이 더 부족한 상태임을 반영한 결과일 수 있다. 같은 연구에 의하면 치매의 증후를 보이지 않는 노인에서 낮은 엽산 수치는 단기 기억 문제(Short-term memory problems) 증가와 관련이 있는 것으로 보였다. 최근 같은 수녀원에 살며 같은 식이 섭취와 유사한 생활 양식을 가진 노인 수녀 30 명을 대상으로 한 연구에서, 연구자들은 혈중 엽산 농도 감소와 사망 후 알츠하이머 병과 관련된 뇌 위축(brain atrophy)의 중증도 사이에 강한 관련이 있음을 발견했다.29 엽산과 비타민 B12의 감소 뿐 아니라 중등도로 증가된 호모시스테인 수치 또한 알츠하이머병이나 혈관성 치매와 관련이 있었다. 낮은 혈장 비타민 B12 (150pmol/L이하) 또는 엽산(10nmol/L이하) 수치는 3년 이상 추적한 370명의 노인 남성과 여성에서 알츠하이머 병 발병의 위험이 2배로 증가한 것과 관련되어 있었다.30 치매가 없는 1092명의 노인을 대상으로 평균 10년간 추적한 연구에서, 연구 시작 시점에 높은 혈중 호모시스테인 수치를 가진 노인은 알츠하이머 병 및 다른 유형의 치매 발병 위험이 현저하게 높았다.31 혈중 호모시스테인이 14μmol/L 보다 높은 경우 알츠하이머병 발병 위험은 거의 2배로 증가한다.
질병 치료 Disease Treatment
현재, 엽산 결핍 이외의 질병 치료나 건강한 상태를 위한 엽산 보충제 사용의 근거는 불충분하다. 높은 혈장 호모시스테인 수치(hyperhomocysteinemia)를 치료하기 위한 엽산 보충제의 사용은 이전 “심혈관 질환” 제목의 질병 예방 부분에서 다루었다.
공급원 Sources
식품 공급원 Food Sources
녹색 잎사귀 야채(foliage)는 엽산의 풍부한 공급원이며 엽산(folate)이라는 이름의 어원을 제공했다. 감귤류, 콩, 강화된 곡물 또한 엽산의 훌륭한 공급원이다. 신경관 결손을 예방하기 위해서 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에서는 1998년 1월 이후 이미 강화시킨 니아신, 티아민, 리보플라빈, 철분과 함께 정제된 곡물 생산품 1㎏당 1.4㎎의 엽산을 첨가할 것을 지시했다. 영양 결핍을 예방하고 과정 중에 손실되는 영양분을 복구하기 위해 음식물에 영양분을 첨가하는 것을 강화(fortification)라고 한다. 식이 섭취를 통해 강화된 정도는 하루 평균 엽산 100 ㎍으로 계산되었다.10 표2-2에 엽산이 풍부한 식품 목록을 함유량과 함께 수록하였다.
보충제 Supplements
엽산(folate) 보충제의 기본적인 형태는 folic acid이다. 단일 성분과 B-복합체 비타민, 종합 비타민과 같은 복합 성분 형태 모두 이용할 수 있다. 1mg 이상의 용량은 처방전이 필요하다.32
안전성 Safety
독성 Toxicity
음식으로부터 엽산의 과다 섭취는 부작용과 관련이 없다. 안전성에 대한 염려는 합성 엽산 섭취에서만 발생한다. 종종 진단되지 않지만 상당수가, 특히 노인은 흔히 비타민 B12 결핍에 이환되어 있다. 비타민 B12 결핍의 증상 중 하나인 거대적혈모구 빈혈은 엽산 결핍에 의한 빈혈과 구분하기가 어렵다. 진단되지 않은 비타민 B12 결핍 환자에게 대량의 엽산을 줄 경우 비가역적인 신경 손상 발생의 위험성을 남기면서 기존의 비타민 B12 결핍의 교정 없이 거대적혈모구 빈혈만이 교정될 수 있다. 비타민 B12 결핍 환자에서 이러한 신경학적 과정을 나타내는 대부분의 사례는 엽산을 5000㎍ (5mg) 이상 공급받은 경우이다. 비타민 B12 결핍 환자에서 비가역적인 신경학적 손상을 예방하기 위해 미국 의학 협회(Institute of Medicine)의 식품 영양 위원회(Food and Nutrition Board, FNB)는 모든 성인 엽산 용량을 하루 1000㎍으로 제한하였다1(표2-3). 다만 가임기 여성에서 비타민 B12결핍은 매우 드물며, 고용량의 영향에 대한 자료는 제한되어 있지만 하루 1000㎍ 이상의 엽산 섭취가 문제를 유발할 것 같지는 않다고 하였다.
약물 상호 작용 Drug Interactions
심한 관절염 환자 치료를 위한 아스피린이나 이부프로펜(ibuprofen) 등의 비스테로이드소염제(NSAIDs)의 고용량 사용은 엽산의 대사를 방해한다. 하지만 일반적인 저용량의 NSAIDs는 엽산 상태에 미치는 부작용이 없는 것으로 보인다. 항경련제인 페니토인(phenytoin)은 장에서 엽산의 흡수를 방해하며 몇몇 연구에서는 장기간 페니토인(phenytoin), 페노바비탈(phenobarbital), 프리미돈(primidone) 복용이 엽산 감소와 관련되어 있다고 하였다.33 그러나 항경련제 복용군과 비복용군 사이에 엽산 섭취 정도를 비교한 연구는 거의 없었다. 콜레스테롤 저하제 콜레스티라민(cholestyramine)이나 콜레스티폴(colestipol)과 엽산을 동시에 복용할 경우 엽산의 흡수를 감소시킬 수 있다.32
메토트렉세이트(methotrexate)는 류마치스 관절염이나 건선(psoriasis)과 같은 많은 질병을 치료하는 데 사용되는 엽산 길항제이다. 메토트렉세이트의 몇몇 부작용은 심각한 엽산 결핍의 증상과 비슷하며, 식이 엽산 섭취를 증가시키거나 엽산 보충제를 복용하면 약효의 저하 없이 부작용을 감소시킬 수 있다. 트리메토프림(trimethoprim, 항생제), 피리메타민(pyrimethamine, 항말라리아제), 트리암테렌(triamterene, 혈압 강하제), 설파살라진(sulfasalazine, 궤양성 대장염 치료제)을 포함한 많은 다른 약물들이 항 엽산 효과를 가지고 있는 것으로 보인다. 다량의 에스트로겐을 함유하고 있는 경구 피임약에 대한 초기 연구들은 엽산 상태에 대한 부작용을 지적했으나, 저용량 경구 피임제를 대상으로 하여 식이 엽산 섭취의 변수를 통제한 최근 연구들은 이전 연구들과 같은 결과를 보이지 않았다.


수용성 비타민 B 복합체(B-complex vitamin)인 엽산을 지칭(정의)하는 데에는 Folic acid 또는 folate 라는 용어가 사용된다. Folic acid는 가장 안정된 형태로서, 보통 음식이나 사람의 몸에는 거의 없고 비타민 보충제나 비타민 강화 음식에 들어있다. 천연 folates는 여러 가지 화학적 형태로 존재한다. Folate는 식품 속에 있을 뿐만 아니라, 사람에서도 대사 활성형으로 존재한다.1 다음 내용에서는 음식이나 몸에서 발견되는 엽산을 folates로, 비타민 보충제나 강화음식에서 발견되는 형태를 folic acid로 표기하였다.
기능 Function
단일탄소 대사 One-Carbon Metabolism
몸에서 발견되는 엽산 분자들의 유일한 기능은 단일 탄소체(one-carbon units)의 전달을 중개, 조정하는 것이다.2 엽산 보조인자들은 핵산과 아미노산 대사에 필수적인 다양한 반응들에서 단일 탄소체들의 수용체(acceptor)나 제공자(donor)로 작용한다.3
핵산 대사 (Nucleic Acid Metabolism). 엽산 보조인자들은 두 가지 경로를 통해 DNA 대사의 중요한 역할을 담당한다(그림2-1). 전구체로부터 DNA 합성은 엽산 보조인자에 달려 있다. 메티오닌(methionine)의 합성에는 하나의 엽산 보조인자가 필요하고, S-아데노실 메티오닌(S-adenosylmethionine, SAM) 합성에는 메티오닌(methionine)이 필요하다. SAM은 메틸 기(단일 탄소체 One-carbon unit)의 제공자로서 DNA나 RNA 내부의 많은 위치에서의 메틸화(methylation) 반응을 포함한 여러 생물학적 메틸화 반응에 사용된다. DNA의 메틸화는 암 예방에 중요한 것으로 생각된다.
아미노산 대사 (amino acid metabolism). 엽산 보조인자들은 몇 가지 중요한 아미노산의 대사에 필요하다. 호모시스테인(homocysteine)으로부터 메티오닌을 합성하는 과정에서도 비타민 B12 의존 효소(Vitamin B12-dependent enzyme) 뿐만 아니라 엽산 보조인자(Folate cofactor)를 필요로 한다. 그러므로 엽산 결핍은 메티오닌 합성의 감소와 호모시스테인의 축적을 야기할 수 있다. 증가된 호모시스테인은 심혈관계와 다른 만성 질환의 위험 인자가 될 수 있다.
영양소 상호작용 Nutrient Interactions
황(sulfur)을 포함한 아미노산 대사의 매개체인 호모시스테인의 대사는 생리적 기능과 건강을 최적화하기 위해 필요한 영양소들 사이의 상호 관련성을 보여주는 사례이다. 건강한 사람은 호모시스테인 대사를 위해 두 가지 방법을 사용한다(그림2-2). 첫 번째는 메티오닌을 형성하기 위해서 호모시스테인을 다시 메틸화 시키는 것으로서 이것은 비타민 B12 의존 효소와 5-메틸 테트라히드로 엽산(5-methyltetrahydrofolate) 형태의 엽산을 필요로 한다. 다른 한 가지 방법은 호모시스테인을 또 다른 아미노산인 시스테인(cysteine)으로 전환시키는 것으로서 이는 두 비타민 B6 의존 효소(vitamin B6-dependent enzyme)를 필요로 한다. 그러므로 혈액 내 호모시스테인의 양은 적어도 세 가지 비타민 즉 엽산, 비타민 B12, 비타민 B6에 의해서 조절된다.4
결핍 Deficiency
원인 Causes
엽산 결핍은 다양한 상황을 통해서 일어날 수 있다. 예를 들어 알코올 중독에서는 섭취량이 적고 흡수가 저하되어 엽산 공급 감소를 초래할 수 있다. 임신이나 암에 걸렸을 때와 같은 경우 세포 분화와 대사가 더 활발해지고 따라서 신체는 더 많은 양의 엽산을 필요로 하게 된다.5 몇몇 약물이 엽산 결핍을 초래하기도 한다(약물 상호작용 참조).
증상 Symptoms
엽산 결핍의 초기 단계에는 뚜렷한 증상은 없지만 혈액 내 호모시스테인의 수치가 현저히 상승한다. 급격히 분화된 세포들은 이러한 엽산 결핍에 쉽게 영향을 받는다. 빠르게 분화하는 골수 세포에 엽산 공급이 원활하게 이루어지지 못하면 혈액 세포 분화는 비정상이 되어 적혈구의 크기가 커지고 수는 적어진다. 이런 형태의 빈혈을 거대적혈모구(megaloblastic) 혹은 대적혈구(대구성, macrocytic) 빈혈이라고 하는데 이는 미성숙한 거대한 적혈구를 지칭하는 것이다. 호중구(Neutrophil) 형태의 백혈구는 과다 분절(hypersegmented) 형태가 되는데 이러한 변화는 현미경으로 혈액 검체를 검사함으로써 발견된다. 정상적인 적혈구의 수명은 4개월이므로 엽산 결핍 환자의 전형적인 거대적혈모구 빈혈 증상은 여러 달 지난 후에야 나타날 수 있다. 이러한 빈혈의 진행은 혈액에서 산소 운반 능력을 감소시켜 결국에는 피로나 허약감, 숨참(숨가쁨, shortness of breath) 등의 증세가 나타나게 된다.1 엽산 결핍에 의한 거대적혈모구 빈혈과 비타민 B12 결핍에 의한 거대적혈모구 빈혈의 결과는 같다는 것에 주의해야 하며, 이러한 거대적혈모구 빈혈의 정확한 원인을 밝히기 위해서는 더 자세한 임상적 검사가 필요하다.
영양 권장량 The Recommended Dietary Allowance
전통적으로 음식을 통한 엽산 영양 권장량은 빈혈과 같은 심각한 증상을 일으킬수 있는 결핍증을 예방하기 위해 필요한 양으로 정의되었다. 가장 최근의 권장량(RDA, 표2-1)은 주로 엽산 섭취 정도가 달라도 적혈구의 적절한 엽산 농도를 유지할 수 있는 양을 그 기준으로 삼고 있는데 이는 간의 엽산 저장량과 관련되어 있다. 단일 탄소(one-carbon) 대사의 지표인 정상 혈중 호모시스테인 수치를 유지하는 것 역시 적절한 엽산 섭취가 이루어지고 있음을 알려주는 보조적인 지침으로 사용될 수 있다. 임신 시에는 엽산 보조인자를 필요로 하는 세포 분화와 다른 대사 과정이 급격히 증가하기 때문에 임산부를 위한 영양 권장량은 일반 여성의 경우보다 상당히 높다.3 그러나 신경관 결손증(neural tube defect, NTD)의 예방은 임산부의 영양 권장량을 결정하는 데에는 반영되지 않았다. 오히려 신경관 결손증의 위험을 줄이기 위해서 가임 여성들을 위한 권장량을 따로 정하였는데 이는 임신 사실을 인지하기 이전에 이미 신경관 발생에 결정적인 과정들이 일어나기 때문이다.6 가임 여성의 권장량은 식품 섭취 외에 추가적으로 하루 400㎍의 엽산을 강화 식품이나 보충제를 통해서 섭취하는 것이다. 신경관 결손증 예방을 위한 권장량은 식이 엽산 해당량 (dietary folate equivalents, DFE)으로는 정해 놓지 않았는데 이는 이를 지지하는 논문들이 다양한 식이 섭취 이외에 엽산 보충제를 사용했기 때문이다.1
식이 엽산 해당량 Dietary Folate Equivalents
식품 영양 위원회에서는 엽산에 대한 새로운 영양 권장량을 정하면서 새로운 단위인 DFE를 제시했다 :
쪾식이 엽산(folate) 1㎍은 DFE 1㎍을 제공한다.
쪾식사와 같이 복용한 보충제나 강화 식품을 통한 엽산(folic acid) 1㎍은 DFE 1.7㎍을 제공한다.
쪾공복에 복용한 보충제 1㎍은 DFE 2㎍을 제공한다.
DFE는 자연적으로 발생한 식품 내의 천연 엽산(folate)보다는 보조제나 강화 식품에서 발견되는 합성 엽산(folic acid)의 생체 이용율이 더 높음을 반영하는 것이다.6 예를 들어 60㎍의 엽산(folate)을 가지고 있는 음식은 60㎍의 DFE를 제공하고, 60㎍의 엽산(folic acid)이 강화된 파스타 국수(pasta)는 1.7 x 60 = 102㎍ DFE를 공급해주는데 이는 folic acid의 생체 이용율이 높기 때문이다. 공복에 복용한 엽산(folic acid) 보조제 400㎍은 800 DFE를 제공한다.
엽산 필요량의 유전적 다양성
Genetic Variation in Folate Requirement
메틸렌 테트라히드로 엽산 환원효소(methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR) 유전자에 흔한 다형태(polymorphism)나 변이(C677T MTHFR 다형태로 알려진)의 결과로, 효소의 안정성은 저하된다.7 인구 집단에 따라 50% 정도는 비정상 MTHFR 유전자의 이종접합(one copy, (C/T))으로 유전되고 5에서 25%정도는 동종접합(Two copies, (T/T))으로 유전된다. MTHFR은 메티오닌을 형성하기 위해 호모시스테인을 다시 메틸화시킬 때 필요한 엽산의 형태를 유지하는데 중요한 역할을 한다(그림 2-1). 엽산 섭취량이 낮을 경우 비정상적 유전자가 동종접합(homozygous, (T/T))인 사람들의 혈액 내에는 적은 양의 MTHFR 효소와 많은 양의 호모시스테인이 존재하게 된다.8 엽산 영양 상태가 호전되면 MTHFR 효소가 안정화되어 효소 수치가 회복되고 호모시스테인 수치가 떨어진다. 이 시점에서 중요한 문제는 현재의 RDA가 C677T 다형태(Polymorphism)에 대하여 동종접합(homozygous)인 사람들의 MTHFR 효소 수치를 정상화시키는데 충분한지, 즉 영양 권장량보다 더 많은 엽산을 필요로 하는 사람들이 있는지의 여부인데, 이에 대해서는 아직 만족스런 대답을 얻지 못하고 있다.9
질병 예방 Disease Prevention
임신 합병증 Pregnancy Complications
신경관 결손 (Neural Tube Defects). 태아의 성장과 발달은 왕성한 세포 분열 현상으로 특징지을 수 있다. 적절한 엽산 섭취는 DNA와 RNA 합성 역할을 하므로 매우 중요하다. 신경관 결손증은 무뇌증(anencephaly)이나 척추갈림증(spina bifida, 이분척추)으로 나타날 수 있는데 이는 때로 치명적인 출생 결손(birth defects)을 초래한다. 이 결손은 임신 21일에서 27일 사이에 일어나는데 이 시기에는 많은 여성들이 임신 사실을 깨닫지 못한다.10 미국에서 엽산 보충제를 복용하기 이전에 발생한 신경관 결손증의 위험 정도는 대략 1000명당 한 명 정도로 추산된다.1 무작위 시험 결과, 임신 전과 후 한 달(periconceptional period) 동안에 식사에 추가하여 엽산 보충제를 복용했을 경우 신경관 결손증 사례가 60-100%정도 감소하는 것으로 나타났다. 이 연구와 다른 연구들의 결과로 미국 보건부(U.S. Public Health Service)는 즉시 모든 가임 여성들에게 신경관 결손 예방을 위하여 하루 400㎍의 folic acid 복용을 권장하였다. 이 권장량은 아이를 임신할 수 있는 연령대의 모든 여성에게 적용되는데, 적절한 엽산은 임신 초기 단계에 필요하고, 많은 임신이 계획 없이 발생하기 때문이다. 엽산 보충제의 효과에도 불구하고, 절반에도 못 미치는 여성들만이 이 권고를 따르고 있는 것으로 보인다. 신경관 결손을 동반한 출생을 줄이기 위해서 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)은 1998년 모든 강화 곡물 생산품에 엽산을 강화시키는 법률안을 시행했다. 미국에서 요구되는 엽산 강화 수준은 평균 개인 식단에 엽산 100㎍의 추가로 평가되는데 음식 공급업자들의 엽산 과용 때문에 이보다 더 많은 양을 제공할 것으로 예상된다.9
다른 임신 합병증 (Other Pregnancy Complications). 적절한 엽산 상태 유지는 심장 결손 (heart defects)이나 사지 기형(limb malformations)과 같은 다른 여러 가지 출생 결손을 예방해준다. 그러나 이러한 사실에 대한 증거는 신경관 결손 예방에 대한 증거만큼 뚜렷하지는 않다.10 임신 중 엽산 섭취가 부족하면 미숙아(premature delivery)나 저체중 출생아(low birth weight)를 분만할 위험성이 커진다. 최근에는 기능적 엽산 결핍의 지표로 여겨지는 혈중 호모시스테인 상승 및 유산 발생률의 증가나 자간전증(preeclampsia), 태반 조기 박리(placental abruption)와 같은 임신 합병증의 발생 증가와의 관련성이 고려되고 있다.12 그러므로 임신 중에는, 신경관이 닫힌 후에도, 임신 중의 여러 문제를 예방하기 위하여 엽산을 꾸준히 보충하는 것이 중요하다.
심혈관 질환 Cardiovascular Disease
호모시스테인 수치와 혈관 질환 (Homocysteine and Cardiovascular Diseases). 80개 이상의 연구 결과에 의해 혈중 호모시스테인 농도가 중등도로만 상승해도 심혈관 질환의 위험이 증가한다는 것이 밝혀졌다.4 호모시스테인과 혈관 질환에 대한 관찰 연구 분석 결과, 혈장 호모시스테인을 단지 1μmol/L 정도 지속적으로 저하시켰을 때 약 10%의 위험 감소를 나타냈다.13 호모시스테인이 혈관 질환의 위험성을 증가시키는 기전은 여전히 중요한 연구 과제로 남아 있지만 아마도 혈액 응고, 동맥 혈관 이완(arterial vasodilation), 혈관벽의 경화(thickening)와 같은 작용을 포함하리라고 생각된다.14 호모시스테인 수치 증가가 심혈관 질환의 위험성 증가와 관련이 있다는 것은 이미 알려졌지만 호모시스테인 수치를 낮추는 것이 심혈관 질환의 위험성을 낮출 수 있는지에 대해서는 아직 명확하게 알려지지 않았다. 따라서, 미국 심장 협회(American Heart Association)는 조기 발생 심혈관 질환(premature cardiovascular disease), 영양 실조(malnutrition), 흡수 장애 증후군(malabsorption syndrome), 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism), 신부전(kidney failure), 루푸스(lupus)와 같은 과거력이나 가족력을 가지고 있는 고위험 환자와 니코틴산(nicotinic acid), 테오필린(theophylline), 담즙산 결합 수지(bile acid-binding resins), 메토트렉세이트(methotrexate), L-도파(L-dopa) 등의 약물을 복용하고 있는 경우에 한하여 호모시스테인 수치의 증가를 선별 검사하도록 권고하고 있다.15 대부분의 연구결과는 10μmol/L 이하의 혈장 호모시스테인 수치가 심혈관 질환 위험이 낮음을 반영하며 고위험 환자들에게 합리적인 치료 목표가 될 수 있음을 보여주고 있다.
엽산과 호모시스테인 (Folate and Homocysteine). 엽산이 풍부한 식이 섭취(Folate-rich diets)는 심혈관 질환의 위험성 감소와 관련되어 있다. 1980년 핀란드 남성을 대상으로 10년간 연구한 결과, 식이 엽산을 가장 많이 소비한 군은 가장 적게 소비한 군에 비하여 관상 동맥 사고(acute coronary event) 위험이 45% 밖에 되지 않았다.16 호모시스테인의 수치를 조절하는 3가지 비타민 중 엽산(folic acid)은 비타민 B12나 비타민 B6 결핍이 없는 상황에서 호모시스테인의 기저 수치를 낮추는데 가장 큰 효과를 보여준다. 엽산이 풍부한 식사를 하거나 보충제를 복용하여 엽산의 섭취를 늘리면 호모시스테인 수치는 낮아진다. 미국 심장 협회(American Heart Association, AHA)는 호모시스테인이 높으면 일단 엽산이 풍부한 식품을 섭취하고, 이후에도 호모시스테인이 충분히 정상화되지 못하는 경우 엽산 400㎍과 비타민 B6 2mg, 그리고 비타민 B12 6㎍을 보충하도록 권하고 있다. 엽산의 섭취를 늘리는 것이 호모시스테인의 수치를 낮춘다는 것이 입증되기는 했으나, 엽산 보충제를 섭취하는 것이 심혈관 질환의 위험을 감소시켜 주는지의 여부는 아직 알 수 없다. 엽산 보충제를 통해서 낮아진 호모시스테인이 관상 동맥, 뇌혈관, 그리고 말초 혈관 질환의 위험을 낮추는지를 확인하기 위하여 몇 개의 위약 대조군 실험이 행해지고 있다. 미국에서는 엽산 강화가 시행된 이래 혈액 호모시스테인 수치는 감소해 오고 있다.9
암 Cancer
암은 DNA 복구(repair)와/또는 결정적인 유전자의 부적절한 표현이 과다해지면서 생긴 DNA 손상(DNA damage)으로부터 발생한다고 생각된다. 엽산은 DNA, RNA 합성과 메틸화 작용에 중요한 역할을 하므로, 엽산 섭취는 DNA 복구와 유전자 발현(gene expression) 모두에 영향을 미칠 수 있다. 최소한 하루 5번(한 번의 과일 섭취는 중간 크기 과일 한 개, 통조림이나 익힌 과일 1/2 컵, 과일 주스 3/4 컵을 말한다. 한 번의 야채 섭취는 잎을 먹는 생야채 한 컵, 익히거나 익히지 않은 기타 다른 야채 1/2 컵 또는 야채 주스 3/4 컵을 말한다)의 과일과 채소 섭취가 암의 발생을 감소시킨다는 결과가 일관성 있게 나오고 있다. 과일과 채소는 항암 작용을 하는 것으로 생각되는 엽산의 훌륭한 공급원이다. 관찰 연구에 의하면 엽산 상태 저하는 자궁암, 대장과 직장암, 폐암, 식도암, 뇌암, 췌장암, 유방암과 관련되어 있었다. 사람을 대상으로 한 개입 연구(Intervention trials)들은 주로 자궁경부암과 직장 대장암을 대상으로 시행되었다. 자궁경부암에 대한 결과들은 서로 일치하지 않았으나,2 직장 대장암에 대한 무작위 개입 연구는 관련성을 시사하는 결과를 보여 왔다.17, 18
직장대장암 (Colorectal Cancer). 대장암 예방에 있어서 엽산의 역할은 유전과 영양 환경 간의 상호작용의 복잡성을 보여주는 예이다. 일반적으로 관찰 연구 논문들은 상대적으로 낮은 엽산 섭취와 높은 알코올 섭취가 대장암의 발병률 증가와 관련된다고 밝혔다.1, 19, 20 알코올은 엽산의 흡수와 대사를 방해한다.5 45,000명 이상의 건강한 남성 건강 전문가를 대상으로 한 앞방향 연구(Prospective Study)에서, 현재 하루 2잔 이상의 알코올 섭취는 대장암 위험을 두 배로 증가시켰다. 알코올 섭취가 많고 엽산 섭취가 적은 사람은 대장암의 위험성이 더욱 높았다. 그러나 하루 650㎍이상의 엽산을 섭취하는 사람은 알코올을 많이 섭취하는 경우에도 대장암 위험이 증가하지 않았다.21 몇몇 논문에 의하면, C677T MTHFR 다형태(polymorphism)로 동종접합(homozygous)한 개체(T/T)의 경우 엽산 섭취가 적절하면 대장암의 위험이 감소하고, 엽산 섭취가 적거나 알코올 섭취가 많으면 대장암의 위험이 증가한다고 하였다.22,23
유방암 (Breast Cancer). 많은 앞방향(prospective, 전향적) 연구 결과 여성에서는 중등도의 알코올 섭취도 유방암의 위험 증가와 관련이 있다는 사실이 밝혀졌다. 최근 발표된 세 개의 앞방향 연구의 결과는 규칙적으로 알코올을 섭취하는 여성에서 엽산 섭취의 증가가 유방암의 위험을 감소시킨다고 하였다.24-26 88,000명 이상의 간호사를 대상으로 한 대규모 앞방향 연구에서는 하루 한 번 이하의 알코올을 섭취하는 여성에서는 엽산 섭취와 유방암 사이에 관련이 없음을 발견했다. 그러나 하루에 최소한 한 번 알코올을 섭취하는 여성의 경우, 하루 600㎍ 이상의 엽산을 매일 섭취하면 하루 300㎍ 이하의 엽산을 섭취하는 여성에 비해 유방암의 위험이 약 절반으로 감소된다고 하였다.26
알츠하이머병과 치매 Alzheimer’s Disease and Dementia
핵산 합성과 메틸화(methylation) 반응에서 엽산의 역할은 정상 뇌기능을 위해 필수적이다. 지난 수십 년 동안 여러 연구자들이 노인에서 엽산 농도의 저하와 인지 장애(cognitive impairment) 사이의 관계를 연구해 왔다.27 캐나다의 노인을 대상으로 한 대규모 단면 연구에서 낮은 엽산 수치는 치매나 우울증, 시설에 수용된 노인과 관련성을 보였다.28 그러나 이러한 소견은 시설에 있는 노인과 치매 환자가 영양이 더 부족한 상태임을 반영한 결과일 수 있다. 같은 연구에 의하면 치매의 증후를 보이지 않는 노인에서 낮은 엽산 수치는 단기 기억 문제(Short-term memory problems) 증가와 관련이 있는 것으로 보였다. 최근 같은 수녀원에 살며 같은 식이 섭취와 유사한 생활 양식을 가진 노인 수녀 30 명을 대상으로 한 연구에서, 연구자들은 혈중 엽산 농도 감소와 사망 후 알츠하이머 병과 관련된 뇌 위축(brain atrophy)의 중증도 사이에 강한 관련이 있음을 발견했다.29 엽산과 비타민 B12의 감소 뿐 아니라 중등도로 증가된 호모시스테인 수치 또한 알츠하이머병이나 혈관성 치매와 관련이 있었다. 낮은 혈장 비타민 B12 (150pmol/L이하) 또는 엽산(10nmol/L이하) 수치는 3년 이상 추적한 370명의 노인 남성과 여성에서 알츠하이머 병 발병의 위험이 2배로 증가한 것과 관련되어 있었다.30 치매가 없는 1092명의 노인을 대상으로 평균 10년간 추적한 연구에서, 연구 시작 시점에 높은 혈중 호모시스테인 수치를 가진 노인은 알츠하이머 병 및 다른 유형의 치매 발병 위험이 현저하게 높았다.31 혈중 호모시스테인이 14μmol/L 보다 높은 경우 알츠하이머병 발병 위험은 거의 2배로 증가한다.
질병 치료 Disease Treatment
현재, 엽산 결핍 이외의 질병 치료나 건강한 상태를 위한 엽산 보충제 사용의 근거는 불충분하다. 높은 혈장 호모시스테인 수치(hyperhomocysteinemia)를 치료하기 위한 엽산 보충제의 사용은 이전 “심혈관 질환” 제목의 질병 예방 부분에서 다루었다.
공급원 Sources
식품 공급원 Food Sources
녹색 잎사귀 야채(foliage)는 엽산의 풍부한 공급원이며 엽산(folate)이라는 이름의 어원을 제공했다. 감귤류, 콩, 강화된 곡물 또한 엽산의 훌륭한 공급원이다. 신경관 결손을 예방하기 위해서 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에서는 1998년 1월 이후 이미 강화시킨 니아신, 티아민, 리보플라빈, 철분과 함께 정제된 곡물 생산품 1㎏당 1.4㎎의 엽산을 첨가할 것을 지시했다. 영양 결핍을 예방하고 과정 중에 손실되는 영양분을 복구하기 위해 음식물에 영양분을 첨가하는 것을 강화(fortification)라고 한다. 식이 섭취를 통해 강화된 정도는 하루 평균 엽산 100 ㎍으로 계산되었다.10 표2-2에 엽산이 풍부한 식품 목록을 함유량과 함께 수록하였다.
보충제 Supplements
엽산(folate) 보충제의 기본적인 형태는 folic acid이다. 단일 성분과 B-복합체 비타민, 종합 비타민과 같은 복합 성분 형태 모두 이용할 수 있다. 1mg 이상의 용량은 처방전이 필요하다.32
안전성 Safety
독성 Toxicity
음식으로부터 엽산의 과다 섭취는 부작용과 관련이 없다. 안전성에 대한 염려는 합성 엽산 섭취에서만 발생한다. 종종 진단되지 않지만 상당수가, 특히 노인은 흔히 비타민 B12 결핍에 이환되어 있다. 비타민 B12 결핍의 증상 중 하나인 거대적혈모구 빈혈은 엽산 결핍에 의한 빈혈과 구분하기가 어렵다. 진단되지 않은 비타민 B12 결핍 환자에게 대량의 엽산을 줄 경우 비가역적인 신경 손상 발생의 위험성을 남기면서 기존의 비타민 B12 결핍의 교정 없이 거대적혈모구 빈혈만이 교정될 수 있다. 비타민 B12 결핍 환자에서 이러한 신경학적 과정을 나타내는 대부분의 사례는 엽산을 5000㎍ (5mg) 이상 공급받은 경우이다. 비타민 B12 결핍 환자에서 비가역적인 신경학적 손상을 예방하기 위해 미국 의학 협회(Institute of Medicine)의 식품 영양 위원회(Food and Nutrition Board, FNB)는 모든 성인 엽산 용량을 하루 1000㎍으로 제한하였다1(표2-3). 다만 가임기 여성에서 비타민 B12결핍은 매우 드물며, 고용량의 영향에 대한 자료는 제한되어 있지만 하루 1000㎍ 이상의 엽산 섭취가 문제를 유발할 것 같지는 않다고 하였다.
약물 상호 작용 Drug Interactions
심한 관절염 환자 치료를 위한 아스피린이나 이부프로펜(ibuprofen) 등의 비스테로이드소염제(NSAIDs)의 고용량 사용은 엽산의 대사를 방해한다. 하지만 일반적인 저용량의 NSAIDs는 엽산 상태에 미치는 부작용이 없는 것으로 보인다. 항경련제인 페니토인(phenytoin)은 장에서 엽산의 흡수를 방해하며 몇몇 연구에서는 장기간 페니토인(phenytoin), 페노바비탈(phenobarbital), 프리미돈(primidone) 복용이 엽산 감소와 관련되어 있다고 하였다.33 그러나 항경련제 복용군과 비복용군 사이에 엽산 섭취 정도를 비교한 연구는 거의 없었다. 콜레스테롤 저하제 콜레스티라민(cholestyramine)이나 콜레스티폴(colestipol)과 엽산을 동시에 복용할 경우 엽산의 흡수를 감소시킬 수 있다.32
메토트렉세이트(methotrexate)는 류마치스 관절염이나 건선(psoriasis)과 같은 많은 질병을 치료하는 데 사용되는 엽산 길항제이다. 메토트렉세이트의 몇몇 부작용은 심각한 엽산 결핍의 증상과 비슷하며, 식이 엽산 섭취를 증가시키거나 엽산 보충제를 복용하면 약효의 저하 없이 부작용을 감소시킬 수 있다. 트리메토프림(trimethoprim, 항생제), 피리메타민(pyrimethamine, 항말라리아제), 트리암테렌(triamterene, 혈압 강하제), 설파살라진(sulfasalazine, 궤양성 대장염 치료제)을 포함한 많은 다른 약물들이 항 엽산 효과를 가지고 있는 것으로 보인다. 다량의 에스트로겐을 함유하고 있는 경구 피임약에 대한 초기 연구들은 엽산 상태에 대한 부작용을 지적했으나, 저용량 경구 피임제를 대상으로 하여 식이 엽산 섭취의 변수를 통제한 최근 연구들은 이전 연구들과 같은 결과를 보이지 않았다.1

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