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셀레니움과 갑상선기능

셀레늄과 내분비계(Selenium and Endocrine system)

미량원소인 selenium(Se)은 적어도 30가지 이상의 셀렌단백질의 작용을 조절함으로써 내분비 시스템 계통에 다양한 영향을 미칠 수 있으며 이들 중 다수는 그 기능이 명백하게 규명되어 있다.

잘 알려진 셀레늄 함유 효소로서는 glutathione peroxidases(GPXs), thioredoxin reductases(TRs)iodothyronine deiodinases(Ds)등이 있다.

이러한 selenoenzymes은 항산화제로 작용하거나 산화환원 상태를 조절하거나 갑상선 호르몬 대사과정에 관여하여 세포기능을 조절한다.

셀레늄은 또한 세포 성장과 세포의 사멸세포 신호전달 시스템 및 전사 작업을 수정하는데 관여하는 것으로 알려졌다갑상선호르몬 합성과정에서 GPX1, GPX3  TR1이 상향 조절되고과산화에 의한 손상으로부터 강력하게 보호되는 갑상선 세포를 제공한다.
생쥐의 갑상선 D1과 인간의 두 D1  D2는 생 활성화된 3,5,3’-tri-iodothyronine(T3)의 생산을 증대시키기 위해 상향 조절된다셀레늄은 자가면역 갑상선염 환자에서의 면역반응을 조절 할 수도 있다.

서론

셀레늄은 암과 심혈관 질환 및 바이러스성 돌연변이를 방지하는 생물학적 역할을 한다고 알려져 있다.또한 이 미량원소는 내분비기능과 면역기능을 최적화하고 염증반응을 완화하는데 있어서 필수적이라는 보고도 있다대부분의 경우에 이런 생물학적 작용은 인체 내 25개의 selenoprotein 유전인자에 의해 코드된 적어도 30개의 selenoprotein의 발현을 통해 중재되고 있다.

셀레늄의 중요성 때문에 많은 내분비 조직은 셀레늄의 식이 결핍이 심각할 때에도 상대적으로 고농도의 셀레늄을 유지하는 기전을 작동시킨다 review는 셀레늄이 갑상선기능과 불임포도당 균형을 조절하는 다양한 메카니즘에 주목하고 있다.

셀레늄의 통상 권장 섭취량은 1 55~75㎍이다. 이 양은 혈장이나 적혈구에 대한 글루타티온 페록시다아제(GPX)의 활동을 최대한으로 유도하는 셀레늄 섭취량에 근거하고 있다. 셀레늄의 항암 작용은 요구량인 200/day 섭취량 수준에서 작용하는데이는 셀레늄의 식이섭취에 대한 재검토가 필요함을 시사한다.



 
셀렌 단백질(selenoproteins)

셀렌 단백질(셀레늄 효소 단백질)은 생리학적 pH(이온화 지수)에서 충분히 이온화되고 유용한 산화-환원 촉매제로 작용하는 셀레노시스테인 잔기(殘基)로서 셀레늄을 동시 이동시켜 통합하는 작용이 있다기능이 식별되거나생물 정보학적으로 규명된 30 가지에 달하는 셀레늄 의존 효소 단백질 가운데글루타티온 과산화 효소(GPx) 6종류요오드 티로닌 탈요오드화 효소(Ds) 3종류 그리고 티오리독신 환원효소(TRs) 3종류 존재한다.
혈장 내에 존재하는 셀렌 단백질은 대부분 셀레늄 의존 효소 형태이다셀렌 단백질은 항산화제 기능을 하지만 수송 단백질 기능도 있다이와 같이 셀레늄은 가항산화 기능산화 환원 조절(티오리독신 환원효소갑상선 호르몬 대사 등 생화학적 기능을 한다.

티오리독신 환원효소(TRs, Thioredoxin reductases)

기질로서 thioredoxin보조인자로서 NADPH(니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드인산)을 포함한 티오리독신 환원효소는 세포의 산화 환원상태를 조절하고 산화 스트레스로부터 보호하는 강력한 디티올 이황화물 산화환원효소 시스템을 형성한다이 시스템은 또한 세포 신호세포성장 조절 및 세포사멸(아프토시스억제를 포함하는 다양한 세포기능과도 관련이 있다질병은 TR(티오리독신 환원효소)활성과도 관계되는 것으로 추측되고 따라서 이 효소는 치료 약물 개발의 타겟이 되어 왔다.

- GPXs(Glutathione peroxidases)

최소한 여섯 종류의 GPs 이소엔자임(isoenzyme, 동종효소; 상호 동일한 기질 특이성을 가지면서 다른 분자 구조를 지닌 효소 단백분자 구조가 다르기 때문에 단백으로서의 생 합성계의 상위즉 유전자 지배의 상위로 인해 동종 효소가 생체에 존재하는 원인이 된다효소의 화학적 성질도 다르다)이 설명되고 있다세포질 효소(GPX1)는 포유동물의 모든 세포 유형으로 나타내고 있다세포 밖 GPx(혹은 혈장 GPx :GPx3)는 세포 혈장 내에서 두 번째로 많은 양을 차지하는 분비 당단백질인 한편 히드로과산화인지질 GPx(GPx4)는 히드로과산화인지질을 환원시켜 아파프토시스를 통한 세포죽음과 정자 성숙을 조절하는데 관여하는 것으로 보인다.

- Thyroid hormone deiodinases(탈요오드화 효소)

종류의 요오드티로닌 탈요오드화 효소(D1, D2  D3)가 확인되었다모두가 50% 배열결정이 확인된29kDa-33kDa의 필수적인 세포막 단백질이다각각은 효소들의 고촉매 활성을 가져오는 활성센터에 셀레노시스테인 잔기를 포함하고 있다. deiodinases는 다른 기질적 독특성 및 조직 배열을 가진다엔자임(효소)은 요오드티로닌 기질의 5포지션 또는 5’포지션에서 요오드를 제거하는데 촉매작용을 할 수 있고그렇게 함으로써 모든 조직에서 갑상선 호르몬의 활성과 불활성을 조절하는 중요한 역할을 한다.
최근에 deiodinases의 단백질의 구조를 상세하게 밝힌 유용한 자료가 나왔다.
deiodinases(탈요오드화 효소)의 세포막 외부는 thioredixin-fold(접힘) superfamily(상과)에 속해있는데 이 superfamily 역시 GPx들을 내포하고 있다더욱이 thioredixin fold에 포함되어 있는 커다란deiodinases region iduronidases(GH-A-fold 배당체가수분해효소의 구성요소인)의 활성장소와 강한 유사성을 공유하고 있다.

O
결합형 육각고리가 링커에 수직으로 놓여있는 거대그룹으로 치환되므로 탈요오드화 효소(티록신(T4), reversetri-iodothyronine1111111(rT3) and 3,5,3’-tri-iodothyronine(T3)에 대한 기질과 이두로니다제(sulphated α-L-iduronic acid 이두로닉 황산)에 대한 기질은 구조적으로 유사하다따라서 탈요오드화 효소는 셀레노시스테인을 포함하는요오드티로닌결합에 중요한 thioredixin fold에 내포된 이두로니다제아 같은 시퀸스를 가지는 것으로 보인다.
예측된 탈요오드화 효소의 단백질 구조는 site-directed 돌연변이생성 실험과 함께 기질특이성과 D1, D2  D3사이에서 관찰되는 운동효소의 차이점들을 초래하는 몇 가지 중요한 아미노산에 대한 설명을 인정해왔다.
탈요오드화효소는 태아 기간 동안 marked 조직과 time-specific 발현을 보여준다그리고 T3-responsive genes 개체발생의 T3 공급을 조절함으로써 이러한 성숙과정의 중요한 조정자 일지도 모른다그러나 탈요오드화 효소의 개체발생과 조직 분포는 인간 내에서 보다 쥐에서는 상당히 다르게 나타나기 때문에 쥐 모델에서 얻어진 데이터들을 항상 인간에 적절하게 적용할 수는 없다.

- Regulation of selenoprotein expression(셀레늄 의존 효소단백질 발현의 조절)

셀레늄 공급이 제한되어 있을 때셀레노프로테인 발현의 주된 통제는 셀레늄의존효소 단백질 발현은 엄격한 계층구조에 따른 셀레늄 공급이다내분비 조직은 셀레늄 결핍 시에 셀레늄의존효소단백질 발현을 유지하는데 잘 적응되어 있다그리고 어떤 단일 조직 내에서도 GPx1의 빠른 손실 상태에서 탈요오드화 효소와 GPx4  TRs는 유지된다산화 스트레스는 TR1 GPx 를 유도하며 설포라판과 같은isothyiocyanate들이 TR1을 유도한다. 2찬전령 경로의 활성화는 또한 특이 셀레늄 의존 효소단백질 발현을 tissue-specific 방식으로 조절한다.

* Isothyiocyanate(이소티오시아네이트)

R-NCS 구조를 가지며 황을 함유하고 있는 생리활성물질이다브로콜리 콜리플라워케일양배추배추순무고추냉이와 같은 십자화과의 채소에 많이 포함되어 있다항암작용항균작용 및 살충작용을 하고 폐암식도암위암을 예방한다.

* Sulforaphane(설포라판)

이소시아네이트의 일종으로 글루코시놀레이트가 소화 과정 중에 미로시나아제에 의해 가수분해되어 설포리판이 된다항산화능이 우수한 것으로 알려져 있으며 항암 및 헬리코박터파이로리 억제 효과 이외에 염증 유발인자 활성 저해하는 것으로 알려져 있다십자화과 채소에 많이 들어 있다.

- Se & thyroid function(셀레니움과 갑상선기능)

갑상선은 다른 어떤 장기보다 조직의 무게당 더 많은 셀레늄을 함유하고 있다그리고 요오드처럼 셀레늄은 정상적인 갑상선 기능과 갑상선 호르몬의 항상성을 위해 없어서는 안 되는 것이다배양된 안간 갑상선세포를 [75Se]selenite를 가지고 식별하는 것은 TRs와 혵가 지배적인 무수한 셀레늄 의존 효소단백질들을 드러낸다.

* Iodine(요오드)

우리 몸에 필요한 미네랄의 하나로신체 내에 소량 포함되어 있다갑상선호르몬의 구성성분이기 때문에 체내 요오드 총량 중 75%가량이 갑상선에 들어 있다체내에 요오드의 양이 부족하면 갑상선 기능 저하증이 나타날 수 있고 요오드 보충제 등을 과다섭취하면 갑상선 기능 항진증이 나타날 수 있다.
요오드는 천연에서 순수하게 존재하는 일은 거의 없지만 미역이나 다시마와 같은 해조류에 요오드화합물의 형태로 존재한다이렇게 음식물 속에 포함된 요오드가 몸속에 흡수되면 소화기관을 거치면서 요오드이온(I-)으로 환원되는데이 이온이 혈액에 흡수되어 돌아다니다 갑상선 세포 내로 이동하게 된다갑상선세포 내에서 요오드이온은 산화되어 반응성이 강한 요오드분자(I2)가 만들어지고 그 후 몇 단계의 반응을 거쳐 갑상선호르몬인 티록신을 만들게 된다.

갑상선 호르몬 합성(Thyroid hormone synthesis)

갑상선 호르몬의 합성은 갑상선여포내강에 저장된 thyroglobulin에 있는 tyrosyl 잔기들의 요오드화를 요한다이러한 요오드화 반응은 갑상선 과산화 효소(thyroid peroxidase ;TPO)에 의해 촉진되며 갑상선 세포에 잠재적으로 유해한 고농도의 H2O2의 발생을 필요로 한다페록시다아제-과산화수소에 의해 유기물이 산화하는 것을 촉매하는 산화 환원 효소의 일족이다. H2O2의 발생은 갑상선 호르몬 합성의 속도 제한 단계로 나타나고상호작용하는 복잡한 네트워크인 2차 전령시스템을 매개로 한 갑상선 자극 호르몬(TSH) 작용을 통해서 조절된다사이로글로불린(thyroglobulin)의 요오드화 및 H2O2의 발생은 갑상선세포질의 apical membrane의 내강측 표면(luminal surface)에서 일어난다.
이 조직은 요오드화 반응을 사용 가능하도록 준비되게 하기 위해서 갑상선세포 표면에 H2O2를 형성하게 한다한편 갑상선 세포 내로 확산하는 어떤 유해 H2O2 intracellular GPx  TR, 그리고 촉매 시스템에 의해 분해될 수 있다.

- GPX3 as a potential regulator of thyroidal hormone production(갑상선 호르몬 생산의 잠재적 조정자로서의 GPx3)

갑상선세포는 GPx3를 통제된 방법으로 함성하고 분비할 수 있다기초 조건에서배양된 인간 갑상선세포는 GPx3를 분비하고 이 분비(작용) calcium ionophore(이온투과담체)A23187 co-addition에 의해 예방된다.
이는 GPx3가 난포내강(follicular lumen) 내의 H2O2 농도를 조절하여 갑상선 호르몬 합성을 제어하는 부가적인 기전을 제공할 가능성을 높이면서 H2O2 를 증가시킨다따라서 늘어난 갑상선 호르몬의 생산이TSH수용체를 통해 신호할 때, apical membrane에서 증가된 H2O2 합성은 GPx3의 분비감소와 그에 따라 줄어든 peroxide 분해에 의해 수반된다수반되는 이러한 변화들은 thyroglobulin의 요오드화에 사용 가능한 H2O2의 농도를 증폭시키는 효과를 가져 온다갑상선 호르몬 합성이 신호를 강하게 보내지 않을 때에는 갑상선 호르몬 생산이 감소된 H2O2 합성 및 기초상태에서 생산된 H2O2 분해를 촉진시키는apical membrane의 전역에서 GPx3의 활성분비에 의해 예방된다.

- Se as an antioxidant in the thyroid(갑상선 내 항산화제로서의 셀레늄)

Thyrocyte는 잠재적으로 독성이 있는 농도의 H2O2와 지질 과산화수소(lipid hydroperoxides)에 지속적으로 노출된다갑상선 세포에 대한 H2O2 cytotoxic(세포독성효과는 necrosis를 유도하기에는 부족한 H2O2 농도를 유발하는 caspase-3-dependent apoptosis를 포함한다셀레늄 결핍 시에 H2O2에 대한apoptotic 반응은 증가한다셀레늄 섭취가 적정한 때에는 intracellular GPx TR 시스템이 이peroxide(과산화물)로부터 thyrocyte를 보호한다.
더 나아가서 TSH수용체 신호의 과자극(hyperstimulation) H2O생산을 증가시키는 요오드결핍이나Grave씨 병의 경우에칼슘-인산이노시톨 캐스케이드(calcium-phosphoinositol cascade)의 활성화가 항산화제 보호 상향 조절하면서 GPx1과 특히 TR1의 생산을 자극한다

- Se as a regulator of T3 production(T3 생산의 조정자로서의 셀레늄)

Deiodinase D1은 간신장갑상선 및 뇌하수체 내에서 주요한 동형이다이는 5 도는5’monodeiodination(단일 탈요오드화)를 촉진할 수 있고 따라서 T4를 불활성 metabolite(대사산물) rT3또는 활성 isomer(이성질체) T3로 변환할 수 있다. D1의 중요한 생리적 역할은 혈청 T3의 중요한 소스를 제공하는 것과 rT3  T3 sulphate를 분해하는 것을 포함한다. D2의 발현에는 종 특이적 차이점이 존재한다.
쥐의 경우, D2가 갑상선이나 골격근심장에서는 미량이거나 전혀 발현되지 않는 것에 비해 뇌갈색지방조직 및 뇌하수체 내에서는 주요하게 발현된다인간의 경우에는 Northern blot이나 활성측정은 D2발현이 갑상선심장척수골격근태반뇌하수체 및 케라티노사이트 내에서그리고 어느 정도는 신장과 췌장에서 일어남을 시사한다.

% Northern blot

1975sus southern EM이 제한효소를 절단해서 agaross gel 전기영동으로 분획한 DNA 단편을 직접 Nitro-cellulose filter에 옮기는 방법을 개발했다 Southern blot는 유전자 해석 수단으로서 아주 유용하기 때문에 그 후 널리 이용되고 있다. 1977 Stark agarose gel 전기영동으로 분획한 RNA filter에 옮기는 방법을 개발했다이 방법은 DNA에 대한 Southern blot와 대비시켜 Northern blot로 부르게 되었다.

D2는 단지 5’-deiodination 반응만을 수행할 수 있으며 엔자임은 유비퀴티네이션에의해 조절되는 짧은 반감기를 가지고 있다생리적으로는 D2,는 특이조직에 T3의 세포내적 소스를 제공하며특히 인간의 경우에혈청 T3의 주요한 소스를 제공하는 것으로 나타난다.

유비퀴틴(ubiquitin)

76개의 아미노산으로 구성되어 있는 단백질이다처음에 알려진 기능은유비퀴틴이 다른 단백질에 결합함으로써 단백질의 분해를 촉진하는 것이었다그러나 최근 들어 유비퀴틴의 다른 기능들이 속속들이 밝혀지고 있다유비퀴틴은 세 종류의 단백질 E1, E2, 그리고 E3의 순차적인 작용에 의해 기질에 결합하게 된다. E1 효소는 개체 내에 한 종류만이 존재하고개수가 가장 많다. E2는 여러 종류가 존재하고일반적으로 유비퀴틴을 E1에서 E3 또는 기질로 전달해주는 역할을 한다. E3 E3 ligase 효소라고도 하며유비퀴틴을 기질에 붙게 하는 마지막 단계의 효소이다. E3가 유비퀴티네이션이 될 기질의 특이성을 결정하게 된다.

D2는 그것의 다른 생리적 역할 중에서도 뇌의 발생뇌하수체에서의 TSH분비그리고 갈색지방조직에서의 열 생성을 조절하는 데에 매우 중요하다.
D3는 뇌태반 및 태아 간의 혈청 막에서 발견되며 5-monodeiodination만을 수행한다. deiodinases의 생화학세포 및 분자 생물학생리학적 역할들은 널리 검토되어 왔다셀레늄이 결핍된 쥐에서 간장의D1 T3를 순환시키는 중요한 소스를 제공한다그러나 셀레늄 결핍 동물에서 간장의 D1 발현이 셀레늄이 적정수준인 동물에서의 대략 10% 정도까지 떨어질 때에도 혈청 T3 농도는 크게 유지된다.
이러한 셀레늄 결핍 동물에서 혈청 T3의 유지는 TSH의 증가에 의해 몰아내어진 적응 반응에서 기인한다그리고 변화된 신호에서 TSH는 사이로글로불린 위에 위치한 T3의 합성을 새로이 증가시켰고또한 T4-to-T3 변환의 높은 비율을 조장하는 thyroidal D1의 발현을 증가시켰다인간에서 셀레늄 결핍 시 갑상선 D2 또한 혈청 T3를 유지하는데 기여할 수 있따.
갑상선은 셀레늄 식이결핍 시 미량원소의 적정량을 보유하기 때문에셀레늄이 결핍된 쥐들에서 발견되는 갑상선 D1내 역설적인 증가는 가능해진다모든 동물 종이 갑상선 D1을 발현시키는 것은 아니다.그리고 이론적으로 엔자임이 모자라는 동물 종들은 아마도 셀레늄 결핍 시 혈청 T3의 농도를 유지하는 것이 어려울 것이다. D2의 발현과 T3의 생산이 갈색 지방 조직 내 열생성 조절에 필수적인 까닭에,셀레늄이 결핍된 동물들은 cold stress를 겪을 때에 낮은 생존으로, D2 uncoupling protein의 감소된 생산을 보일 것이다.

- Se and iodine deficiency(셀레늄과 요오드 결합)

인간에서는 셀레늄 상태가 요오드 결핍 지방성 myxoedematous cretinism 발병의 병인중증의hypothyroidism과 관련된 상태갑상선퇴화그리고 갑상선 성장저해를 어떻게 조절하는지에 관심이 집중되어 왔다몇몇 epidemiological 연구들은 다음과 같이 암시해 왔다동시발생적인 셀레늄 결핍에 인한 thyroidal selenoperoxidase activity 손실과 더불어 요오드 결핍과 연관된 높은 TSH에 의해 야기된H2O2의 증가된 생성이 myxoedematous cretinism에서 발견되는 marked thyroid atrophy를 일으킨다.
대조적으로 만약 셀레늄 공급이 적정하다면 갑상선 GPX TR의 유지 덕택에 갑상선 파괴가 막아질 것이라는 것이다이러한 동물 연구들은 또한 myxoedematous cretinism inflammatory response에서 셀레늄 결핍 유도된 장애로부터 기인한 결과일 것이라 말한다보다 최근의 보고들은 이 가설을 확신시키는 증거를 제공하는 데 실패했다그리고 dietary thiocyanates와 같은 다른 추가적인 요인들의 가능한 역할들이 다시 고려되어야 한다.

- Se and autoimmune thyroid disease(셀레늄과 자가면역 갑상선 질환)

만성 자가면역 갑상선염을 앓고 있는 환자들에서 셀레늄 supplementation auto-antibody production을 조절할 수 있는지를 조사하기 위하여 셀레늄 결핍즉 변형된 면역 기능과 염증과의 관계를 알기 위해 인간에 대한 연구를 촉구해 왔다일일 200 selenite의 셀레늄 보충제를 사용하는 무작위적인 더블 블라인드 플라세보 통제실험은 일부 환자의 갑상선 초음파 음영 개선을 수반하며 TPO antibody(TPOAb) 농도에서 눈에 띄는 감소를 보였다.
TPOAb 농도에 관한 셀레늄의 영향은 요오드와 셀레늄의 한계식이섭취량을 가진 독일지역과 요오드와 셀레늄 식이섭취량이 필요분에 가까운 아테네 지역에서 입증되었다이러한 연구에서 셀레늄 보충제는 타이로글로불린 항체의 농도나 TSH의 농도혹은 갑상선 호르몬 농도에 아무 의미 있는 영향을 미치지 못했다셀레늄이 TPOAb 생산에 영향을 미치는 기전은 염증과 면역 반응들을 조절하기 위한 셀레늄의 다량 투여의 가능성에 기인하는 듯하다.

자가면역 갑상선염 환자들에게 주어졌을 때 셀레늄 보충제가 가져올지도 모르는 장기적인 임상혜택을 검사하기 위해서는 이 이상의 작업이 필요하다그런 환자들에서 TSH수용체 항체의 타이터9역가적정량)를 감소시킨 셀레늄 보충제에 대한 하나의 보고가 존재하기 때문에 셀레늄 보충제가 Graves 병의 과정을 조절할 수 있는지를 결정하는 것은 중요하다.



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